欢迎光临 英皇体育官方网站 !

  您当前所在位置:首页 > 产品展示

英皇体育官方网站

原发性肝癌诊疗指南(2022年版)

发布时间:2022-08-19 11:15:55 来源:英皇体育官方网站 作者:英皇体育APP官网    

  本文内容以优先出版方式在线发表,可作为有效引用数据。由于优先发表的内容尚未完成规范的编校流程,《中华外科杂志》不保证其数据与印刷版内容的完全一致。

  【引用本文】国家卫生健康委办公厅.原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J/OL].中华外科杂志,2022,60:网络预发表.

  为进一步规范我国肝癌诊疗行为,2017年6月原国家卫生和计划生育委员会公布了《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》,国家卫生健康委员会于2019年12月进行了更新。《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》反映了当时我国肝癌诊断和多学科综合治疗及研究的状况,对规范肝癌的诊疗行为、改善肝癌患者预后、保障医疗质量和医疗安全及优化医疗资源发挥了重要作用。自《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》发布以来,国内外在肝癌的诊断、分期及治疗方面出现了许多符合循证医学原则的高级别证据,尤其是适应中国国情的研究成果相继问世。为此,国家卫生健康委员会委托中华医学会肿瘤学分会联合中国抗癌协会肝癌专业委员会、中华医学会超声医学分会、中国医师协会外科医师分会和中国医师协会介入医师分会等组织全国肝癌领域的多学科专家,结合肝癌临床诊治和研究的最新实践,再次修订并更新形成《原发性肝癌诊疗指南(2022年版)》(以下简称指南),旨在推动落实并达成《“健康中国2030”规划纲要》中总体癌症5年生存率提高15%的目标。

  证据评价与推荐意见分级、制定和评价(Grading of Recommendations,Assessment,Development and Evaluation,GRADE)方法学是目前使用最广泛的证据评价和推荐意见分级系统[5]。GRADE系统包括两部分,第一部分为证据评价,根据证据中的偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚,将证据质量分为高、中、低和极低4个水平[6];第二部分为推荐意见分级,考虑医学干预的利弊平衡、证据质量、价值观念与偏好及成本与资源耗费等因素制定推荐意见,并将推荐意见分为强推荐和弱推荐(有条件推荐)两种[7]。医学干预的利弊差别越大、证据质量越高、价值观念与偏好越清晰越趋同、成本与资源耗费越小,则越应该考虑强推荐。反之,则应考虑弱推荐(有条件推荐)。本指南中的循证医学证据等级评估参照了上述GRADE分级的指导原则,采用了《牛津循证医学中心分级2011版》作为辅助工具来具体执行证据分级(附录1)。在从证据转换成推荐意见的方法上,专家组主要参考了上述GRADE分级对推荐意见分级的指导原则,同时结合了美国临床肿瘤学会指南的分级方案[8],对推荐意见分级做了相应的修改(附录2)。最终将推荐强度分为三个等级,分别是强推荐、中等程度推荐和弱推荐。强推荐代表专家组对该推荐意见反映了最佳临床实践有很高的信心,绝大多数甚至所有的目标用户均应采纳该推荐意见。中等程度推荐代表专家组对该推荐意见反映了最佳临床实践有中等程度的信心,多数目标用户会采纳该推荐意见,但执行过程中应注意考虑医患共同决策。弱推荐代表专家组对该推荐意见反映了最佳临床实践有一定的信心,但是应该有条件地应用于目标群体,强调医患共同决策。

  对肝癌高危人群的筛查与监测,有助于肝癌的早期发现、早期诊断和早期治疗,是提高肝癌疗效的关键[9]。肝癌高危人群的快速、便捷识别是实施大范围肝癌筛查的前提,而对人群肝癌风险的分层评估是制定不同肝癌筛查策略的基础。在我国,肝癌高危人群主要包括:具有乙肝病毒(hepatitis B virus,HBV)和(或)丙肝病毒(hepatitis C virus,HCV)感染、过度饮酒、非酒精性脂肪性肝炎、其他原因引起的肝硬化及有肝癌家族史等人群,尤其是年龄40岁的男性。目前,尽管抗HBV和抗HCV治疗可显著降低肝癌的发生风险,但仍无法完全避免肝癌的发生[10]。由我国学者研发的适用于多种慢性肝病和各种族的肝癌风险评估模型age-male-AlBi-platelets score(aMAP评分),可便捷地将肝病人群分为肝癌低风险(0~50分)、中风险(50~60分)和高风险(60~100分),各组肝癌的年发生率分别为0~0.2%、0.4%~1.0%和1.6%~4.0%,有助于确定肝癌的高风险人群[11](证据等级2,推荐B)。借助肝脏超声显像和血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)进行肝癌早期筛查,建议高危人群至少每隔6个月进行1次检查[9](证据等级2,推荐A)。通过实现社区、医院一体化筛查新模式[12],做到应筛尽筛、应治早治。

  1.超声显像:超声显像具有便捷、实时、无创和无放射辐射等优势,是临床最常用的肝脏影像学检查方法。常规灰阶超声显像可早期、灵敏地检出肝内占位性病变,鉴别其是囊性还是实质性,初步判断良性或恶性。同时,灰阶超声显像可全面筛查肝内或腹腔其他器官是否有转移灶、肝内血管及胆管侵犯情况等。彩色多普勒血流成像可观察病灶血供状况,辅助判断病灶良恶性,显示病灶与肝内重要血管的毗邻关系及有无肝内血管侵犯,亦可初步判断肝癌局部治疗后的效果。超声造影检查可实时动态观察肝脏肿瘤血流灌注的变化,鉴别诊断不同性质的肝脏肿瘤,术中可灵敏地检出隐匿性的小病灶,实时引导局部治疗,术后评估肝癌局部治疗的效果等[13, 14, 15, 16](证据等级3,推荐A)。超声联合影像导航技术为肝癌尤其是常规超声显像无法显示的隐匿性肝癌的精准定位和消融提供了有效的技术手段[13,17](证据等级3,推荐B)。超声剪切波弹性成像可定量评估肝脏肿瘤的组织硬度及周边肝实质的纤维化、硬化程度,为规划合理的肝癌治疗方案提供有用的信息[18](证据等级3,推荐B)。多模态超声显像技术的联合应用,对肝癌精准的术前诊断、术中定位、术后评估起到了重要作用。

  2.CT和MRI:动态增强CT和多参数MRI扫描是肝脏超声和(或)血清AFP筛查异常者明确诊断的首选影像学检查方法。CT和MRI(钆喷酸葡胺/钆贝葡胺)动态增强3期扫描包括:动脉晚期(门静脉开始强化;通常注射对比剂后35 s左右扫描)、门静脉期(门静脉已完全强化;肝静脉可见对比剂充盈;肝实质通常达到强化峰值;通常注射对比剂后60~90 s扫描)、延迟期(门静脉、肝静脉均有强化但低于门静脉期;肝实质可见强化但低于门静脉期;通常注射对比剂后3 min扫描)。肝细胞特异性磁共振对比剂[钆塞酸二钠(Gd-EOB-DTPA)]动态增强4期扫描包括:动脉晚期(同上)、门静脉期(同上)、移行期(肝脏血管和肝实质信号强度相同;肝脏强化是由细胞内及细胞外协同作用产生;通常在注射Gd-EOB-DTPA后2~5 min扫描)、肝胆特异期(肝脏实质信号高于肝血管;对比剂经由胆管系统排泄;通常在注射Gd-EOB-DTPA后20 min扫描)。

  目前肝脏CT平扫及动态增强扫描除常应用于肝癌的临床诊断及分期外,也应用于肝癌局部治疗的效果评价,特别是观察经动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization,TACE)后碘油沉积状况有优势。基于术前CT的影像组学技术亦可用于预测首次TACE治疗的效果[19]。同时,借助CT后处理技术可进行三维血管重建、肝脏体积和肝脏肿瘤体积测量、肺脏和骨骼等其他器官组织转移评价,已广泛应用于临床。

  肝脏多参数MRI具有无辐射影响、组织分辨率高、可多方位多序列多参数成像等优势,且具有形态结合功能(包括弥散加权成像等)综合成像技术能力,成为肝癌临床检出、诊断、分期和疗效评价的优选影像学技术。多参数MRI对最大径≤2.0 cm肝癌的检出和诊断能力优于动态增强CT[20, 21](证据等级1,推荐A)。多参数MRI在评价肝癌是否侵犯门静脉、肝静脉主干及其分支和腹腔或腹膜后间隙淋巴结转移等方面,较动态增强CT具有优势。采用多参数MRI扫描评价肝癌局部治疗效果时,推荐使用改良实体肿瘤反应评估标准(modified response evaluation criteria in solid tumors,mRECIST)加T2WI及弥散加权成像进行综合判断。

  肝癌影像学诊断的主要依据为动态增强扫描的“快进快出”强化方式[22, 23, 24](证据等级1,推荐A)。动态增强CT和多参数MRI动脉期(主要在动脉晚期)肝脏肿瘤呈均匀或不均匀明显强化,门静脉期和(或)延迟期肝脏肿瘤强化低于肝实质。“快进”为非环形强化,“快出”为非周边廓清。“快进”在动脉晚期观察,“快出”在门静脉期及延迟期观察。Gd-EOB-DTPA仅能在门静脉期观察“快出”征象,移行期及肝胆特异期“快出”征象可作为辅助诊断恶性征象。

  Gd-EOB-DTPA增强MRI检查结果显示,肝脏肿瘤动脉期明显强化,门静脉期强化低于肝实质,肝胆特异期常呈明显低信号。5%~12%分化较好的小肝癌,肝胆特异期可呈吸收对比剂的稍高信号[25]。

  多参数MRI扫描尤其适用于诊断肿瘤最大径≤2.0 cm(1.0 cm)的肝癌,强调尚需结合其他征象(如包膜样强化、T2WI中等信号和扩散受限等)及超阈值增长[6个月内(含)病灶最大径增大50%(含)]进行综合判断[26](证据等级3,推荐A)。包膜样强化的定义为光滑、均匀、边界清晰、大部分或全部包绕病灶,特别在门静脉期、延迟期或移行期表现为环形强化。

  Gd-EOB-DTPA增强MRI检查联合肝胆特异期低信号、动脉期强化和扩散受限征象,可提高最大径1.0 cm肝癌的诊断灵敏度[27, 28, 29, 30, 31](证据等级2,推荐B),尤其对于肝硬化患者,强烈推荐采用该方法,同时有助于鉴别高度异型增生结节等癌前病变[32](证据等级3,推荐B)。

  基于肝癌CT和(或)MRI的临床数据挖掘建立的融合模型有助于改善临床决策(患者治疗方案选择、疗效评价及预测等)[33]。影像学征象在术前预测肝癌微血管侵犯(microvascular invasion,MVI)的特异度高但灵敏度较低,列线图及影像组学模型是术前预测MVI的可能突破点[34, 35, 36](证据等级3,推荐B)。

  3.数字减影血管造影(digital subtraction angiography,DSA):DSA是一种微创性检查,经选择性或超选择性肝动脉进行DSA检查。该技术更多地被用于肝癌局部治疗或肝癌自发破裂出血的治疗等。DSA检查可显示肝脏肿瘤血管及肝脏肿瘤染色,还可明确显示肝脏肿瘤数目、大小及其血供情况。

  4.核医学影像学检查:(1)正电子发射计算机断层成像(positron emission tomography-CT,PET-CT)、18F-脱氧葡萄糖(18F-FDG)PET-CT全身显像的优势在于:①对肿瘤进行分期,通过一次检查能够全面评价有无淋巴结转移及远处器官的转移[37, 38](证据等级1,推荐A);②再分期,因PET-CT功能影像不受解剖结构的影响,可准确显示解剖结构发生变化后或解剖结构复杂部位的复发转移灶[39](证据等级2,推荐B);③对抑制肿瘤活性的靶向药物的疗效评价更加灵敏、准确[40, 41](证据等级2,推荐A);④指导放疗生物靶区的勾画、确定穿刺活检部位[39];⑤评价肿瘤的恶性程度和预后[42, 43, 44, 45](证据等级2,推荐B)。PET-CT对肝癌的诊断灵敏度和特异度有限,可作为其他影像学检查的辅助和补充,在肝癌的分期和疗效评价等方面有优势。采用11C标记的乙酸盐或胆碱等显像剂PET显像可提高对高分化肝癌诊断的灵敏度,与18F-FDG PET-CT显像具有互补作用[46, 47]。(2)单光子发射计算机断层成像(single photon emission computed tomography-CT,SPECT-CT):SPECT-CT已逐渐替代SPECT成为核医学单光子显像的主流设备,选择全身平面显像所发现的病灶,再进行局部SPECT-CT融合影像检查,可同时获得病灶部位的SPECT和诊断CT图像,诊断准确性得以显著提高[48](证据等级3,推荐A)。(3)正电子发射计算机断层磁共振成像(positron emission tomography-MRI,PET-MRI):一次PET-MRI检查可同时获得疾病解剖与功能信息,提高肝癌诊断的灵敏度[49](证据等级4,推荐B)。

  血清AFP是目前诊断肝癌和疗效监测常用且重要的指标。血清AFP≥400 μg/L,在排除妊娠、慢性或活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤及消化道肿瘤后,高度提示肝癌;而血清AFP轻度升高者,应结合影像学检查或进行动态观察,并与肝功能变化对比分析,有助于诊断。异常凝血酶原(protein induced by vitamin K absence/antagonist-Ⅱ,PIVKA Ⅱ或des-gamma carboxyprothrombin,DCP)、血浆游离微小核糖核酸(microRNA,miRNA)[50]和血清AFP异质体(lens culinaris agglutinin-reactive fraction of AFP,AFP-L3)亦可作为肝癌早期诊断标志物,特别是对于血清AFP阴性人群(证据等级1,推荐A)。基于性别、年龄、AFP、PIVKA Ⅱ和AFP-L3构建的GALAD模型诊断早期肝癌的灵敏度和特异度分别为85.6%和93.3%,有助于AFP阴性肝癌的早期诊断[51](证据等级1,推荐A)。目前已有基于中国人群大样本数据的优化类GALAD模型用于肝癌中的早期诊断。基于7个miRNA的检测试剂盒诊断肝癌的灵敏度和特异度分别为86.1%和76.8%,诊断AFP阴性肝癌的灵敏度和特异度分别为77.7%和84.5%[50](证据等级1,推荐A)。肝癌早期诊断及疗效评价的其他新型血液学分子标志物介绍见附录3。

  具有典型肝癌影像学特征的肝脏占位性病变,符合肝癌临床诊断标准的患者,通常不需要以诊断为目的的肝病灶穿刺活检[23,52, 53, 54](证据等级1,推荐A),特别是对于具有外科手术指征的肝癌患者。能够手术切除或准备肝移植的肝癌患者,不建议术前行肝病灶穿刺活检,以减少肝肿瘤破裂出血、播散风险。对于缺乏典型肝癌影像学特征的肝脏占位性病变,肝病灶穿刺活检可获得明确的病理学诊断。肝病灶穿刺活检可明确病灶性质及肝癌分子分型[59],为了给明确肝病病因、指导治疗、判断预后和进行研究提供有价值的信息,应根据肝病灶穿刺活检的患者受益、潜在风险及医师操作经验综合评估穿刺活检的必要性。

  肝病灶穿刺活检通常在超声或CT引导下进行,可采用18 G或16 G肝穿刺空芯针获得病灶组织。其主要风险是可能引起出血和肿瘤针道种植转移。因此,术前应检查血小板和出凝血功能,对于有严重出血倾向的患者,应避免肝病灶穿刺活检。穿刺路径应尽可能经过正常肝组织,避免直接穿刺肝脏表面结节。穿刺部位应选择影像学检查显示肿瘤活跃的肿瘤内和肿瘤旁,取材后肉眼观察取材的完整性,以提高诊断准确率。另外,受病灶大小、部位深浅等多种因素影响,肝病灶穿刺病理学诊断存在一定的假阴性率,特别是对于最大径≤2 cm的病灶,假阴性率较高。因此,肝病灶穿刺活检阴性结果并不能完全排除肝癌的可能,仍需观察和定期随访。对于活检组织取样过少、病理学检查结果阴性但临床上高度怀疑肝癌的患者,可重复进行肝病灶穿刺活检或密切随访。

  (1)借助肝脏超声显像联合血清AFP进行肝癌早期筛查,建议高危人群至少每隔6个月进行1次检查。

  (2)动态增强CT和多参数MRI扫描是肝脏超声显像和(或)血清AFP筛查异常者明确诊断的首选影像学检查方法。

  (4)肝脏多参数MRI检查是肝癌临床诊断、分期和疗效评价的优选影像技术。

  (6)血清AFP是诊断肝癌和疗效监测常用且重要的指标。对血清AFP阴性人群,可借助PIVKA Ⅱ、miRNA检测试剂盒、AFP-L3和GALAD模型进行早期诊断。

  (7)具有典型肝癌影像学特征的肝脏占位性病变,符合肝癌临床诊断标准的患者,通常不需要以诊断为目的的肝病灶穿刺活检。

  1.肝癌病理学诊断术语:原发性肝癌统指起源于肝细胞和肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤,主要包括HCC、ICC和cHCC-CCA。(1)HCC:指肝细胞发生的恶性肿瘤。不推荐使用“肝细胞肝癌”或“肝细胞性肝癌”的病理学诊断名称。(2)ICC:指肝内胆管树衬覆上皮细胞发生的恶性肿瘤,以腺癌最多见。组织学上可以分为:①大胆管型:起源于肝小叶隔胆管以上至邻近肝门区之间较大的胆管,腺管口径大而不规则;②小胆管型:起源于肝小叶隔胆管及其以下的小胆管或细胆管,腺管口径小而较规则,或可呈管腔闭合的实性细条索状。有研究结果显示,上述两种亚型ICC的生物学行为和基因表型特点有所不同,小胆管型患者的临床预后优于大胆管型。关于HCC和ICC的分子分型的临床和病理学意义多处在研究和论证阶段,但近年来有研究结果显示,EB病毒相关的ICC具有特殊的临床病理、免疫微环境及分子特征,预后较好并对免疫检查点治疗有较好的反应,有望成为新的亚型[55];而丙糖磷酸异构酶1在ICC组织中高表达是评估术后复发风险的有用指标等[56]。2019版《WHO消化系统肿瘤组织学分类》已不推荐对ICC使用“胆管细胞癌(cholangiocellular carcinoma和cholangiolocellular carcinoma)”的病理学诊断名称[57]。ICC的大体取材和镜下检查要求主要参照HCC。(3)cHCC-CCA:指在同一个肿瘤结节内同时出现HCC和ICC两种组织成分,不包括碰撞癌。虽有学者建议将两种肿瘤成分占比分别≥30%作为cHCC-CCA的病理学诊断标准[58],但目前尚无国际统一的cHCC-CCA中HCC和ICC两种肿瘤成分比例的病理学诊断标准。为此,建议在cHCC-CCA病理学诊断时对两种肿瘤成分的比例状况加以标注,以供临床评估肿瘤生物学特性和制定诊疗方案时参考。

  2.肝癌病理学诊断规范:肝癌病理学诊断规范由标本处理、标本取材、病理学检查和病理报告等部分组成[58, 59]。(1)标本处理要点:①手术医师应在病理学检查申请单上明确标注送检标本的部位、种类和数量,对于手术切缘和重要病变,可用染料染色或缝线加以标记。②尽可能在离体30 min内将肿瘤标本完整地送达病理科切开固定。组织库留取标本时应在病理科的指导下进行以保证取材的准确性,并应首先满足病理学诊断的需要。③4%中性甲醛(10%中性福尔马林)溶液固定12~24 h。(2)标本取材要点:肝癌周边区域是肿瘤生物学行为的代表性区域。为此,要求采用“7点”基线点位置上于癌与癌旁肝组织交界处按1∶1取材;在肿瘤内部至少取材1块;对距肿瘤边缘≤1 cm(近癌旁)和1 cm(远癌旁)范围内的肝组织分别取材1块。对于单个肿瘤最大径≤3 cm的小肝癌,应全部取材检查。实际取材的部位和数量还需根据肿瘤最大径和数量等情况考虑[60, 61](证据等级2,推荐A)。

  A、B、C、D分别对应肿瘤 时钟位12点、3点、6点、9点的癌与癌旁肝组织交界处;E示肿瘤区域;F示近癌旁肝组织区域;G示远癌旁肝组织区域

  图1肝脏肿瘤标本基线.肝癌病理学检查要点:(1)大体标本观察与描述[62]:全面观察送检的所有手术标本,重点描述肿瘤的大小、数量、颜色、质地、与血管和胆管的关系、包膜状况、周围肝组织病变、肝硬化类型、肿瘤至切缘的距离及切缘情况等。(2)显微镜下观察与描述[62]:全面观察所有取材组织,肝癌的病理学诊断可参照2019版《WHO消化系统肿瘤分类》[58],重点描述以下内容:①肝癌的分化程度:可采用国际上常用的Edmondson-Steiner四级(Ⅰ~Ⅳ)分级法或WHO推荐的高中低分化;②肝癌的组织学形态:常见有细梁型、粗梁型、假腺管型和团片型等;③肝癌的特殊亚型:如纤维板层型、硬化型、透明细胞型、富脂型、巨梁型、嫌色型、富中性粒细胞型、富淋巴细胞型和未分化型等;④肿瘤坏死(如肝动脉化疗栓塞治疗后)、淋巴细胞浸润及间质纤维化的范围和程度;⑤肝癌生长方式:包括癌周浸润、包膜侵犯或突破、MVI和卫星结节等;⑥慢性肝病评估:肝癌常伴随不同程度的慢性病毒性肝炎或肝硬化,推荐采用较为简便的Scheuer评分系统、中国慢性病毒性肝炎组织学分级和分期标准[63, 64, 65]。(3)MVI诊断:MVI指在显微镜下于内皮细胞衬覆的血管腔内见到癌细胞巢团[66],肝癌以门静脉分支侵犯(含包膜内血管)最多见,在ICC中可有淋巴管侵犯。病理学分级方法:①M0:未发现MVI;②M1(低危组):≤5个MVI,且均发生于近癌旁肝组织(≤1 cm);③M2(高危组):5个MVI,或MVI发生于远癌旁肝组织(1 cm)[67]。MVI和卫星灶可视为肝癌发生肝内转移过程的不同演进阶段,当癌旁肝组织内的卫星结节和卫星灶与MVI难以区分时,可一并计入MVI病理学分级。MVI是评估肝癌复发风险和选择治疗方案的重要参考依据[58, 59,68, 69, 70],应作为组织病理学常规检查的指标(证据等级2,推荐A)。

  4.免疫组织化学检查:肝癌免疫组化检查的主要目的是鉴别肝脏良恶性肿瘤、鉴别HCC与ICC及其他特殊类型的肝脏肿瘤和鉴别原发性肝癌与转移性肝癌。由于肝癌组织学类型的高度异质性,现有的肝癌细胞蛋白标志物在诊断的特异度和灵敏度上均存在某种程度的不足,常需要合理组合、客观评估,有时还需要与其他系统肿瘤的标志物联合使用。(1)HCC:以下标志物对肝细胞标记阳性,有助于提示肝细胞来源的肿瘤,但不能作为区别肝脏良恶性肿瘤的依据:①精氨酸酶-1:肝细胞质和细胞核染色。②肝细胞抗原:肝细胞质染色。③肝细胞膜毛细胆管特异性染色抗体:如CD10、多克隆性癌胚抗原和胆盐输出泵蛋白等抗体,可在肝细胞膜的毛细胆管面出现特异性染色,有助于确认肝细胞性肿瘤。以下标志物有助于肝脏良恶性肿瘤的鉴别:①磷脂酰肌醇蛋白-3:HCC的细胞质及细胞膜染色。②CD34:CD34免疫组化染色虽并不直接标记肝脏实质细胞,但可显示不同类型肝脏肿瘤的微血管密度及其分布模式特点。如HCC为弥漫型、胆管癌为稀疏型、肝细胞腺瘤为斑片型、肝局灶性结节性增生为条索型等,结合肿瘤组织学形态有助于鉴别诊断。③热休克蛋白70:HCC的细胞质或细胞核染色。④谷氨酰胺合成酶:HCC多呈弥漫性细胞质强阳性;部分肝细胞腺瘤,特别是β联蛋白突变激活型肝细胞腺瘤也可表现为弥漫阳性;在高度异型增生结节为中等强度灶性染色,阳性细胞比例50%;在肝局灶性结节性增生呈特征性不规则“地图样”染色;在正常肝组织仅中央静脉周围的肝细胞染色,这些特点有助于鉴别诊断。(2)ICC:①上皮细胞表面糖蛋白(MOC31):胆管癌细胞膜染色;②细胞角蛋白(CK7、CK19):胆管癌细胞的细胞质染色;③黏蛋白-1:胆管癌细胞膜染色。上述标志物阳性虽然可提示胆管上皮起源的肿瘤,但在非肿瘤性的胆管上皮也可阳性表达,需注意鉴别。(3)cHCC-CCA:HCC和ICC两种成分分别表达上述各自肿瘤的标志物。此外,CD56、CD117和上皮细胞黏附分子(epithelial cellular adhesion molecule,EpCAM)等标志物阳性表达则可能提示肿瘤伴有干细胞分化特征,侵袭性更强。

  5.转化治疗或新辅助治疗后切除肝癌标本的病理学评估:(1)标本取材:对于临床标注有术前行转化治疗或新辅助治疗的肝癌切除标本,可按以下流程处理:在肿瘤床(肿瘤在治疗前所处的原始位置)最大径处切开并测量三维尺寸。最大径≤3 cm的小肝癌应全部取材;而3 cm的肿瘤应在最大径处按0.5~1.0 cm间隔将肿瘤切开,选择肿瘤坏死及残留最具代表性的切面进行取材,注意在取材时同时留取肿瘤床及周边肝组织以相互对照,也可对大体标本照相用于组织学观察的对照。(2)镜下评估:主要评估肝癌切除标本肿瘤床的3种成分[坏死肿瘤、存活肿瘤、肿瘤间质(纤维组织及炎症)]的比例。肿瘤床的这3个面积之和等于100%。在病理报告中应标注取材数量,在评估每张切片上述3种成分百分比的基础上,取均值确定残存肿瘤的总百分比。(3)完全病理缓解和明显病理缓解的评估:是评价术前治疗效果和探讨最佳手术时机的重要病理学指标。①完全病理缓解:指在术前治疗后,完整评估肿瘤床标本的组织学后未发现存活肿瘤细胞。②明显病理缓解(major pathologic response,MPR):指在术前治疗后,存活肿瘤减少至可影响临床预后的阈值以下。在肺癌研究中常将MPR定义为肿瘤床残留肿瘤细胞减少至≤10%[71],这与肝癌术前经TACE治疗后,肿瘤坏死程度与预后的相关性研究结果相同[72]。MPR的具体阈值有待进一步临床研究确认。建议对初诊为MPR的肿瘤标本进一步扩大取材范围加以明确。(4)经免疫检查点抑制剂治疗后,肝癌标本坏死程度的组织学评估方法,可参考借鉴已开展相关研究较多的肿瘤类型[73],在工作中不断加深对肝癌组织学特点的了解,同时注意观察癌周肝组织有无免疫相关性肝损伤,包括肝细胞损伤、小叶内肝炎及胆管炎等。

  (1)肝癌切除标本的规范化处理和及时送检对保持组织和细胞的完整及获得正确病理学诊断十分重要。

  (2)肝癌标本取材应遵循“7点”基线取材的规范,有利于获得具有代表性的肝癌病理生物学特征信息。

  (3)肝癌病理学诊断报告内容应规范全面,特别重视对肝癌预后有重要影响的因素——MVI的诊断和病理学分级评估。

  结合肝癌发生的高危因素、影像学特征及血清学分子标志物,依照路线图的步骤对肝癌进行临床诊断(图2)。

  典型表现:动脉期(主要动脉晚期)病灶明显强化,门静脉和(或)延迟期强化下降,呈“快进快出”强化方式;不典型表现:缺乏动脉期病灶强化或门静脉和延迟期强化无下降或下降不明显,甚至强化稍有增加等;MRI:多参数MRI;CT:CT动态增强扫描;CEUS:超声造影,使用超声对比剂实时观察正常组织和病变组织的血流灌注情况;EOB-MRI:肝细胞特异性对比剂钆塞酸二钠增强MRI;AFP(+):血清甲胎蛋白超过正常值范围

  肝脏恶性肿瘤诊断路线.有HBV或HCV感染,或由任何原因引起肝硬化者,至少每隔6个月进行1次超声检查及血清AFP检测;发现肝内最大径≤2 cm结节后,行多参数MRI、动态增强CT、超声造影或肝细胞特异性对比剂Gd-EOB-DTPA增强MRI 4项检查,其中至少有2项显示动脉期病灶明显强化、门静脉期和(或)延迟期肝内病灶强化低于肝实质即“快进快出”的肝癌典型特征,则可做出肝癌的临床诊断;发现肝内最大径2 cm结节后,则上述4种影像学检查中只要有1项典型的肝癌特征,即可临床诊断为肝癌。2.有HBV或HCV感染,或任何原因引起的肝硬化者,随访发现肝内最大径≤2 cm的结节,若上述4种影像学检查中无或仅有1项检查有典型的肝癌特征,可行肝病灶穿刺活检或每2~3个月1次的影像学检查随访,并结合血清AFP水平以明确诊断;对于发现肝内最大径2 cm的结节,上述4种影像学检查无典型的肝癌特征者,则需进行肝病灶穿刺活检或每2~3个月1次的影像学检查随访并结合血清AFP水平以明确诊断。3.有HBV或HCV感染,或任何原因引起的肝硬化者,如血清AFP升高,特别是持续升高,应行影像学检查以明确肝癌诊断;上述4种影像学检查中只要有1项检查有典型的肝癌特征,即可临床诊断为肝癌;如未发现肝内结节,在排除妊娠、慢性或活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤及消化道肿瘤的前提下,应密切随访血清AFP水平及每2~3个月进行1次影像学复查。

  肝癌的分期对于治疗方案的选择、预后评估至关重要。国外有多种分期方案,如巴塞罗那临床肝癌分期、TNM分期、日本肝病学会指南推荐分期 和亚太肝病学会指南推荐分期 等。结合中国的具体国情及实践积累,依据患者体力状态(performance status,PS)、肝脏肿瘤及肝功能情况,建立中国肝癌的分期方案(China liver cancer staging,CNLC),包括CNLC Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb、Ⅳ期,具体分期方案描述见图3。

  2.CNLC Ⅰb期:PS 0~2分,肝功能Child-Pugh分级A或B级,单个肿瘤、最大径5 cm,或2~3个肿瘤、最大径≤3 cm,无影像学可见血管癌栓和肝外转移。3.CNLC Ⅱa期:PS 0~2分,肝功能Child-Pugh分级A或B级,2~3个肿瘤、最大径3 cm,无影像学可见血管癌栓和肝外转移。4.CNLC Ⅱb期:PS 0~2分,肝功能Child-Pugh分级A或B级,肿瘤数目≥4个、肿瘤最大径不论,无影像学可见血管癌栓和肝外转移。

  肝癌治疗领域的特点是多学科参与、多种治疗方法共存,常见治疗方法包括肝切除术、肝移植术、消融治疗、TACE、放疗、系统抗肿瘤治疗等多种手段,针对不同分期的肝癌患者,选择合理的治疗方法可使疗效最大化。合理治疗方法的选择需要高级别循证医学证据的支持。目前,有序组合的规范化综合疗法治疗肝癌的长期效果最佳,但基于不同治疗手段的现行分科诊疗体制与实现规范化综合疗法之间存在一定矛盾。因此,肝癌诊疗需重视多学科诊疗团队(multidisciplinary team,MDT)的诊疗模式,特别是对疑难复杂病例的诊治,从而避免单科治疗的局限性,促进学科交流、提高整体疗效。建议肝癌MDT管理应围绕国家卫生健康委员会肝癌诊疗质控核心指标开展工作,但需要同时考虑各地区经济水平及各医院医疗能力和条件的差异。

  2.术前患者的全身情况及肝脏储备功能评估:在术前应对患者的全身情况、肝脏储备功能及肝脏肿瘤情况(分期及位置)进行全面评价,常采用美国东部肿瘤协作组提出的体能状态评分(ECOG PS)评估患者的全身情况;采用肝功能Child-Pugh评分、吲哚菁绿(indocyanine green,ICG)潴留试验或瞬时弹性成像测定肝脏硬度,评价肝脏储备功能情况[74, 75, 76, 77, 78, 79]。有研究结果提示,经过选择的合并门静脉高压症的肝癌患者,仍可接受肝切除手术,其术后长期生存优于接受其他治疗者[80, 81]。因此,更为精确地评价门静脉高压的程度(如肝静脉压力梯度测定等)[82, 83],有助于筛选适合手术切除的患者。如预期保留肝脏组织体积较小,则采用CT、MRI或肝脏三维重建测定余肝体积,并计算余肝体积占标准化肝脏体积的百分比[75]。通常认为,肝功能Child-Pugh分级A级、吲哚菁绿15 min潴留率(indocyanine green retention rate at 15 minutes,ICGR15)30%是实施手术切除的必要条件;余肝体积需占标准肝脏体积的40%以上(伴有慢性肝病、肝实质损伤或肝硬化者)或30%以上(无肝纤维化或肝硬化者),亦是实施手术切除的必要条件。有肝功能损害者,则需保留更多的余肝体积。3.肝癌切除的适应证:(1)肝脏储备功能良好的CNLC Ⅰa、Ⅰb和Ⅱa期肝癌的首选治疗方式是手术切除。既往研究结果显示,对于最大径≤3 cm肝癌,手术切除和射频消融治疗的效果无显著差异[84, 85](证据等级1,推荐B),但有研究结果显示,手术切除后局部复发率低于射频消融后[86, 87],且手术切除的远期疗效更好[88, 89, 90](证据等级1,推荐A)。即使对于复发性肝癌,手术切除的预后仍优于射频消融[91](证据等级2,推荐B)。(2)对于CNLC Ⅱb期肝癌患者,多数情况下不宜首选手术切除,而以TACE为主的非手术治疗为首选。如果肿瘤局限在同一段或同侧半肝者,或可同时行术中消融处理切除范围外的病灶,即使肿瘤数目3个,手术切除亦有可能获得比其他治疗更好的效果[92, 93],因此推荐手术切除(证据等级2,推荐B),但需更谨慎地进行术前多学科评估。(3)对于CNLC Ⅲa期肝癌,绝大多数不宜首选手术切除,而以系统抗肿瘤治疗为主的非手术治疗为首选。如符合以下情况亦可考虑手术切除:①合并门静脉分支癌栓(程氏分型Ⅰ、Ⅱ型)者(附录5),若肿瘤局限于半肝或肝脏同侧,可考虑手术切除肿瘤并经门静脉取栓,术后再实施TACE治疗、门静脉化疗或其他系统抗肿瘤治疗;合并门静脉主干癌栓者(程氏分型Ⅲ型)术后短期复发率较高,多数患者的术后生存不理想,不是手术切除的绝对适应证[94](证据等级3,推荐B)。对于可切除的合并门静脉癌栓的肝癌患者,术前接受三维适形放疗可改善术后生存[95](证据等级2,推荐B)。②合并胆管癌栓但肝内病灶亦可以切除者。③部分肝静脉受侵但肝内病灶可以切除者。(4)对于伴有肝门部淋巴结转移者(CNLC Ⅲb期),可考虑切除肿瘤的同时行肝门部淋巴结清扫或术后外放疗。周围器官受侵可一并切除者,亦可考虑手术切除。

  4.肝癌根治性切除标准:(1)术中判断标准:①肝静脉、门静脉、胆管及下腔静脉未见肉眼癌栓;②无邻近器官侵犯,无肝门部淋巴结转移或远处转移;③肝脏切缘距肿瘤边界≥1 cm;如切缘1 cm,则切除肝脏断面组织学检查无肿瘤细胞残留,即切缘阴性。(2)术后判断标准:①术后1~2个月行超声、CT、MRI检查(必须有其中2项)未发现肿瘤病灶;②如术前血清AFP、DCP等血清肿瘤标志物升高者,则要求术后2个月行血清肿瘤标志物定量测定,其水平降至正常范围内。通过切除术后血清肿瘤标志物如AFP的下降速度,可早期判断手术切除的彻底性[96]。

  5.手术切除技术:常用的肝切除技术主要包括入肝和出肝血流控制技术、肝脏离断技术及止血技术。术前通过三维可视化技术进行个体化肝脏体积计算和虚拟肝切除,有助于在实现肿瘤根治性切除目标的前提下,设计更精准的切除范围和路径,以保护剩余肝脏的管道、保留足够的余肝体积[97, 98, 99](证据等级2,推荐A)。

  近年来,腹腔镜肝脏外科飞速发展。腹腔镜肝切除术具有创伤小和术后恢复快等优点[100],其肿瘤学效果在经过选择的患者中与开腹肝切除术相当[101](证据等级3,推荐B)。腹腔镜肝切除术的适应证和禁忌证尽管原则上与开腹手术类似,但仍建议根据肿瘤大小、肿瘤部位、肿瘤数目、合并肝脏基础疾病及手术团队的技术水平等综合评估、谨慎开展。对于巨大肝癌、多发肝癌、位于困难部位及中央区紧邻重要管道肝癌和肝癌合并重度肝硬化者,建议经严格选择后由经验丰富的医师实施该治疗。应用腹腔镜超声检查结合ICG荧光肿瘤显像,有助于发现微小病灶、标记切除范围,从而获得肿瘤阴性切缘[102]。

  解剖性切除与非解剖性切除均为常用的肝切除技术,均需保证有足够的切缘才能获得良好的肿瘤学效果。对于伴有MVI的肝癌病例,解剖性切除与非解剖性切除相比总体生存无区别,但局部复发率更低[103, 104](证据等级3,推荐B)。有研究者发现,宽切缘(≥1 cm的切缘)的肝切除效果优于窄切缘的肝切除术[105, 106](证据等级2,推荐A),特别是对于术前可预判存在MVI的患者[107]。对于巨大肝癌,可采用最后游离肝周韧带的前入路肝切除法[108]。对于多发性肝癌,可采用手术切除结合术中消融治疗[109](证据等级4,推荐C)。对于有门静脉癌栓者,行门静脉取栓术时应暂时阻断健侧门静脉血流,防止癌栓播散[110]。对于有肝静脉癌栓或腔静脉癌栓者,可行全肝血流阻断,尽可能整块去除癌栓[111]。对于肝癌伴胆管癌栓者,切除肝脏肿瘤的同时联合胆管切除,争取获得根治性切除的机会[80,112, 113](证据等级3,推荐C)。

  6.以手术为主的综合治疗策略:基于既往的大宗病例的数据,中晚期肝癌(CNLC Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb期)手术后总体生存虽不令人满意,但在缺乏其他有效治疗手段的情况下,手术切除仍可使部分患者获益[80](证据等级4,推荐C)。目前系统抗肿瘤治疗和综合治疗取得了长足进步,系统抗肿瘤治疗和(或)局部治疗可为中晚期肝癌患者行根治性切除、降低术后复发和改善预后提供更多可能[114](证据等级4,推荐B)。因此,需重新认识中晚期肝癌患者直接手术切除的策略,探索中晚期肝癌以手术为主的综合治疗新策略已成为近期关注重点。(1)潜在可切除肝癌的转化治疗:转化治疗是将不可切除的肝癌转化为可切除肝癌,是中晚期肝癌患者获得根治性切除和长期生存的途径之一[115]。对于潜在可切除的肝癌,建议采用多模式、高强度的抗肿瘤治疗策略促进其转化[114,116, 117, 118, 119],同时必须兼顾治疗的安全性和生活质量[115]。①针对肿瘤的转化治疗:A.系统抗肿瘤治疗:系统抗肿瘤治疗的单独或联合应用是中晚期肝癌转化治疗的主要方式之一[114](证据等级4,推荐B)。肝癌缓解的程度、速度和持续时间及器官特异性的缓解,是影响后续治疗决策的重要因素。不同的药物组合对肝脏组织和后续手术安全性的影响,需要更多的探索。B.局部治疗:包括TACE[120](证据等级3,推荐B)、肝动脉置管持续化疗灌注(hepatic arterial infusion chemotherapy,HAIC)[121](证据等级4,推荐C)等局部治疗手段,为初始不可切除肝癌患者创造了潜在手术切除机会,并能够转化为生存获益。放疗联合HAIC[122]、HAIC联合TACE[123]可进一步提高转化率。系统抗肿瘤治疗联合局部治疗有望获得更高的肿瘤缓解率和更高的转化切除率[124](证据等级4,推荐B)。②针对余肝体积不足的转化治疗:A.经门静脉栓塞(portal vein embolization,PVE)肿瘤所在的半肝,可使余肝代偿性增生,然后再切除肿瘤[125]。PVE成功率为60%~80%,并发症发生率为10%~20%。PVE后余肝体积增生时间相对较长(通常4~6周),20%以上的患者因肿瘤进展或余肝增生体积不足而失去手术机会(证据等级3,推荐B)。B.联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS)适合于预期余肝体积占标准肝脏体积不足30%~40%的患者。近年来已出现多种ALPPS改进术式,改进主要集中于一期手术中的肝断面分隔操作(部分分隔和使用射频消融、微波、止血带等方式分隔)及采用腹腔镜入路行ALPPS[126, 127]。术前评估非常重要,需综合考虑肝硬化程度、患者年龄、短期承受两次手术的能力等[128]。ALPPS可在短期内提高肝癌的切除率,快速诱导余肝体积增生的能力优于PVE[129](证据等级2,推荐A);因两期手术间隔短,能最大程度减少肿瘤进展风险,故肿瘤切除率为95%~100%。研究结果显示,ALPPS治疗巨大或多发肝癌的效果优于TACE[130](证据等级3,推荐B)。需注意短期内两次手术的创伤及二期手术失败的可能性,建议谨慎、合理地选择手术对象,并由经验丰富的外科医师施行ALPPS。另外,对于老年肝癌患者慎行ALPPS。(2)新辅助治疗:根据美国国家癌症研究所的定义,新辅助治疗是在主要治疗(通常是外科手术)之前缩小肿瘤的治疗方法,常见的新辅助治疗包括系统抗肿瘤治疗、介入治疗、放疗等,其目标是减少术后复发,延长术后生存。对于可切除的中晚期肝癌(CNLC Ⅱb、Ⅲa期),通过新辅助治疗将肿瘤学特征较差的肝癌转化为肿瘤学特征较好的肝癌,从而减少术后复发、延长生存。对于可手术切除肝癌合并门静脉癌栓者,术前行三维适形放疗可改善效果[95](证据等级2,推荐B)。但对于外科技术上可以切除的肝癌,术前TACE并不能延长患者生存[131, 132](证据等级2,推荐A)。免疫治疗联合靶向药物、免疫治疗的单药或多药联合治疗等策略,用于可以手术切除肝癌的术前或围手术期治疗,有望进一步提高手术效果[133](证据等级2,推荐B)。而对于更早期的肝癌(CNLC Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa期),术前治疗能否改善患者生存、减少复发,仍需临床研究证实。(3)辅助治疗:肝癌切除术后5年肿瘤复发转移率为40%~70%,这与术前可能已存在微小播散灶或多中心发生有关,故所有患者术后需接受密切随访。对于具有高危复发风险的患者,两项随机对照试验研究结果证实术后TACE可减少复发、延长生存[134, 135](证据等级1,推荐A)。另一项随机对照试验结果显示,肝切除术后接受槐耳颗粒治疗可减少复发并延长患者生存时间[136](证据等级1,推荐A)。对于HBV感染的肝癌患者,核苷类似物抗病毒治疗不仅能控制基础肝病,还有助于降低术后肿瘤复发率[137, 138, 139](证据等级1,推荐A)。对于HCV感染的肝癌患者,直接作用抗病毒药物(direct-acting antiviral agents,DAAs)可获得持续的病毒学应答,目前尚无确凿的数据表明DAAs治疗与肝癌术后肿瘤复发风险增加或降低、复发的时间差异或复发肝癌的侵袭性相关[140](证据等级3,推荐C)。此外,对于伴有门静脉癌栓患者,术后经门静脉置管化疗联合TACE,亦可延长患者生存[141](证据等级2,推荐A)。α-干扰素可减少复发、延长生存时间[142, 143, 144](证据等级1,推荐B),但仍存在争议[145]。肝癌组织中miR-26a的表达与尽管有临床随机研究结果提示α-干扰素治疗的效果相关[146],但该结果尚待进一步多中心随机对照试验证实。术后利用免疫治疗、靶向药物、免疫调节剂、HAIC单独或联合应用的策略正在积极探索中[147]。一旦发现肿瘤复发,根据复发肿瘤的特征,可选择再次手术切除、消融治疗、介入治疗、放疗或系统抗肿瘤治疗等,延长患者生存。

  (2)肝切除术的原则是完整切除肿瘤并保留足够体积且有功能的肝脏组织,因此完善的术前肝脏储备功能评估与肿瘤学评估非常重要。

  (3)一般认为肝功能Child-Pugh分级A级、ICGR1530%是实施手术切除的必要条件;余肝体积需占标准肝脏体积的40%以上(伴有慢性肝病、肝实质损伤或肝硬化者)或30%以上(无肝纤维化或肝硬化者),亦是实施手术切除的必要条件。有肝功能损害者,则需保留更多的余肝体积。术前评估还包括肝脏硬度、门静脉高压程度的测定等。

  (4)肝脏储备功能良好的CNLC Ⅰa、Ⅰb和Ⅱa期肝癌的首选治疗方式为手术切除。CNLC Ⅱb期和Ⅲa期肝癌患者不宜首选手术切除,但部分患者经谨慎的术前多学科评估后,仍有机会从手术切除中获益。

  (5)肝切除时常采用入肝(肝动脉和门静脉)和出肝(肝静脉)血流控制技术;术前三维可视化技术有助于提高肝切除的准确性;腹腔镜技术有助于减少手术创伤,但对于巨大肝癌、多发肝癌、位于困难部位及中央区紧邻重要管道的肝癌和肝癌合并重度肝硬化者,建议经严格选择后由经验丰富的医师实施手术。

  (6)对于潜在可切除的肝癌,建议采用多模式、高强度的治疗策略促其转化。对于余肝体积较小的患者,可采用ALPPS或PVE,使余肝代偿性增生,提高切除率。

  (7)肝癌术后辅助治疗以减少复发为主要目标。TACE可使具有术后高复发风险的患者减少复发、延长生存;术后口服槐耳颗粒也有助于减少复发、延长生存。此外,术后使用核苷(酸)类似物抗HBV治疗和 α干扰素等亦有抑制复发、延长生存的作用。

  (8)围手术期单独或联合使用系统抗肿瘤治疗和局部治疗的应用策略正在积极探索中。

  7.肝移植术:(1)肝癌肝移植适应证:肝移植是肝癌根治性治疗手段之一,尤其适用于肝功能失代偿、不适合手术切除及消融治疗的小肝癌患者。合适的肝癌肝移植适应证是提高肝癌肝移植疗效、保证宝贵的供肝资源得到公平合理应用、平衡有或无肿瘤患者预后差异的关键[148](证据等级3,推荐A)。关于肝癌肝移植适应证,国际上主要采用米兰标准、美国加州大学旧金山分校(University of California San Francisco,UCSF)标准等。国内尚无统一标准,已有多家单位和学者陆续提出了不同的标准,包括上海复旦标准[149]、杭州标准[150]、华西标准[151]和三亚共识[152]等,这些标准对于无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的要求均是一致的,但对于肿瘤大小和数目的要求不尽相同。上述国内标准在未明显降低术后总体生存率的前提下,均不同程度地扩大了肝癌肝移植的适用范围,使更多的肝癌患者因肝移植手术受益,但需多中心协作研究以获得高级别的循证医学证据。经专家组充分讨论,现阶段本指南推荐采用UCSF标准,即单个肿瘤最大径≤6.5 cm;肿瘤数目≤3个,其中最大肿瘤的最大径≤4.5 cm,且肿瘤最大径总和≤8.0 cm;无大血管侵犯。中国人体器官分配与共享基本原则和核心政策对肝癌肝移植有特别说明,规定肝癌受者可申请早期HCC特例评分,申请成功可获得MELD模型评分22分(≥12岁肝脏移植等待者),每3个月进行特例评分续期。符合肝癌肝移植适应证的肝癌患者在等待供肝期间可接受桥接治疗控制肿瘤进展,以防止患者失去肝移植机会,但其是否可降低肝移植术后复发率目前证据有限[153, 154](证据等级2,推荐C)。部分肿瘤负荷超出肝移植适应证标准的肝癌患者,可通过降期治疗将肿瘤负荷缩小而符合适应证。通常用于治疗肝癌的姑息治疗方法均可被用于桥接或降期治疗,包括TACE、90Y放射栓塞、消融治疗、立体定向放疗(stereotactic body radiation therapy,SBRT)和系统抗肿瘤治疗等。降期治疗成功的肝癌病例,接受肝移植治疗的预后优于非肝移植病例[155, 156](证据等级2,推荐B)。外科技术的发展扩大了可用供肝的范围。活体肝移植治疗肝癌的适应证可尝试进一步扩大[157, 158](证据等级4,推荐C)。(2)肝癌肝移植术后复发的预防和治疗:肿瘤复发是肝癌肝移植术后面临的主要问题[159]。其危险因素包括肿瘤分期、肿瘤血管侵犯、术前血清AFP水平及免疫抑制剂用药方案等。术后早期撤除或无激素方案[160]、减少肝移植后早期钙调磷酸酶抑制剂的用量,可降低肿瘤复发率[161](证据等级3,推荐A)。肝癌肝移植术后采用以哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制剂(如雷帕霉素、依维莫司)为主的免疫抑制方案可减少肿瘤复发,提高生存率[162, 163, 164, 165, 166](证据等级2,推荐A)。肝癌肝移植术后一旦肿瘤复发转移(75%的病例发生在肝移植术后2年内),病情进展迅速,复发转移后患者的中位生存时间为7~16个月[167]。在多学科诊疗的基础上,采取包括变更免疫抑制方案、再次手术切除、TACE、消融治疗、放疗、系统抗肿瘤治疗等综合治疗手段,可能延长患者生存[168, 169]。(证据等级3,推荐B)。免疫检查点抑制剂用于肝癌肝移植术前及术后的治疗仍需慎重[170, 171](证据等级4,推荐C)。

  (1)肝移植是肝癌根治性治疗手段之一,尤其适用于肝功能失代偿、不适合手术切除及消融治疗的小肝癌患者。

  (3)肝癌肝移植术后早期撤除或无激素方案、减少肝移植后早期钙调磷酸酶抑制剂的用量、采用以mTOR抑制剂(如雷帕霉素、依维莫司)为主的免疫抑制方案等,有助于减少肿瘤复发,提高生存率。

  (4)肝癌肝移植术后一旦肿瘤复发转移,病情进展迅速,在多学科诊疗基础上的综合治疗,可能延长患者生存时间。

  尽管外科手术被认为是肝癌根治性治疗的首选治疗方式,但由于多数患者合并不同程度的肝硬化,部分患者不能耐受手术治疗。目前已经广泛应用的消融治疗,具有对肝功能影响小、创伤小、疗效确切的特点,在一些早期肝癌患者中可获得与手术切除类似的效果。

  肝癌消融治疗是借助医学影像学技术的引导,对肿瘤病灶靶向定位,局部采用物理或化学的方法直接杀灭肿瘤组织的一类治疗手段。主要包括射频消融、微波消融(microwave ablation,MWA)、无水乙醇注射(percutaneous ethanol injection,PEI)、冷冻消融、高强度超声聚焦消融、激光消融、不可逆电穿孔等。消融治疗常用的引导方式包括超声、CT和MRI,其中最常用的是超声引导,具有方便、实时、高效的特点。CT、MRI可用于观察和引导常规超声无法探及的病灶,还可用于引导肺、肾上腺、骨等肝癌转移灶的消融治疗。

  消融的路径有经皮、腹腔镜、开腹和经内镜4种方式。多数小肝癌可经皮穿刺消融,具有经济、方便、微创等优点。位于肝包膜下的肝癌,特别是突出肝包膜的肝癌,经皮穿刺消融风险较大;影像学引导困难或经皮消融危险较大的肝癌(贴近心脏、膈肌、胃肠道、胆囊等),可考虑采用经腹腔镜消融、开腹消融或水隔离技术。消融治疗主要适用于CNLC Ⅰa期及部分Ⅰb期肝癌(即单个肿瘤、最大径≤5 cm,或2~3个肿瘤、最大径≤3 cm);无血管、胆管和邻近器官侵犯及远处转移,肝功能Child-Pugh分级A或B级者,可获得根治性疗效[84,89,172, 173, 174, 175](证据等级1,推荐A)。对于不适合手术切除的最大径3~7 cm的单发肿瘤或多发肿瘤,可联合TACE,其效果优于单纯的消融治疗[176, 177, 178, 179](证据等级1,推荐B)。

  1.目前常用消融治疗手段:(1)射频消融:射频消融是肝癌微创治疗的常用消融方式,其优点是操作方便、住院时间短、疗效确切、消融范围可控性好,特别适用于高龄、合并其他疾病、严重肝硬化、肿瘤位于肝脏深部或中央型肝癌的患者。对于能够手术的早期肝癌患者,射频消融的无瘤生存率和总体生存率类似或略低于手术切除,但并发症发生率低、住院时间较短[84, 85,89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175](证据等级1,推荐A)。对于单个最大径≤2 cm的肝癌,有证据显示射频消融的疗效与手术切除类似,特别是中央型的肝癌[180, 181](证据等级3,推荐A)。射频消融治疗的技术要求是肿瘤整体灭活和具有足够的消融安全边界,并尽量减少正常肝组织损伤,其前提是对肿瘤浸润范围的准确评估和卫星灶的识别。因此,应强调治疗前精确的影像学检查。超声造影技术有助于确认肿瘤的实际大小和形态、界定肿瘤浸润范围、检出微小肝癌和卫星灶,尤其在超声引导消融过程,可为制定消融方案、灭活肿瘤提供可靠的参考依据。(2)MWA:近年来MWA的应用比较广泛,在局部疗效、并发症发生率及远期生存方面与射频消融类似[182, 183, 184](证据等级1,推荐A)。其特点是消融效率高、所需消融时间短,能降低射频消融存在的“热沉效应”。利用温度监控系统有助于调控功率等参数,确定有效热场范围,保护热场周边组织免于热损伤,提高MWA消融安全性。至于MWA和射频消融这两种消融方式的选择,可根据肿瘤大小、位置进行选择[185]。(3)PEI:对于最大径≤2 cm的肝癌,PEI的消融效果确切,远期效果与射频消融类似;但对于最大径2 cm的肿瘤,局部复发率高于射频消融[186](证据等级2,推荐B)。PEI的优点是安全性高,特别适用于癌灶贴近肝门、胆囊及胃肠道组织等高危部位,但需要多次、多点穿刺以实现药物在瘤内的弥散。

  2.基本技术要求:(1)操作医师必须经过严格培训和积累足够的实践经验,掌握各种消融技术手段的优缺点与治疗选择适应证。治疗前应全面充分地评估患者的全身状况、肝功能状态、凝血功能及肿瘤的大小、位置、数目及与邻近器官的关系,制定合理的穿刺路径、消融计划及术后照护方案,在保证安全的前提下,达到有效的消融安全范围。(2)根据肿瘤的大小、位置,强调选择适合的影像引导设备(超声或CT等)和消融方法(射频消融、MWA或PEI等),有条件的中心可采用多模态融合影像引导。(3)邻近肝门部或靠近一、二级胆管的肝癌需谨慎应用消融治疗,避免发生胆管损伤等并发症。采用PEI的方法较为安全,或消融联合PEI方法。如果采用热消融方法,肿瘤与一、二级肝管之间要有足够的安全距离(至少超过5 mm),并采用安全的消融参数(低功率、短时间、间断辐射)。对于有条件的中心,推荐使用温度监测方法。对最大径5 cm的病灶推荐TACE联合消融治疗,效果优于单纯的消融治疗。(4)消融范围应力求覆盖包括至少5 mm的癌旁组织,以获得“安全边缘”,彻底杀灭肿瘤。对于边界不清晰、形状不规则的癌灶,在邻近肝组织及结构条件许可的情况下,建议适当扩大消融范围。

  3.对于最大径3~5 cm的肝癌治疗选择:数项前瞻性随机对照临床试验和系统回顾性分析结果显示,宜首选手术切除[90,172,174](证据等级1,推荐A)。在临床实践中,应该根据患者的一般状况和肝功能,肿瘤的大小、数目、位置决定,并结合从事消融治疗医师的技术和经验,全面考虑后选择合适的初始治疗手段。通常认为,如果患者能够耐受肝切除术,以及肝癌位置表浅、位于肝脏边缘或不适合消融的高危部位肝癌,应首选手术切除。对于2~3个癌灶位于不同区域、位于肝脏深部或中央型的肝癌,可选择消融治疗或手术切除联合消融治疗。

  4.肝癌消融治疗后的评估和随访:局部疗效评估的推荐方案是在消融后1个月左右,复查动态增强CT、多参数MRI扫描或超声造影,以评价消融效果。另外,还要检测血清学肿瘤标志物动态变化。影像学评判消融效果可分为[187]:(1)完全消融:经动态增强CT、多参数MRI扫描或超声造影随访,肿瘤消融病灶动脉期未见强化,提示肿瘤完全坏死。(2)不完全消融:经动态增强CT、多参数MRI扫描或超声造影随访,肿瘤消融病灶内动脉期局部有强化,提示有肿瘤残留。对治疗后有肿瘤残留者,可以进行再次消融治疗;若2次消融后仍有肿瘤残留,应放弃消融疗法,改用其他疗法。完全消融后应定期随访复查,通常情况下每隔2~3个月复查血清学肿瘤标志物、超声显像、增强CT或多参数MRI扫描,以便及时发现可能的局部复发病灶和肝内新发病灶,利用消融治疗微创安全和简便易于反复施行的优点,有效地控制肿瘤进展。

  5.肝癌消融与系统抗肿瘤治疗的联合:消融联合系统治疗尚处于临床探索阶段。相关研究结果显示,消融治疗可提高肿瘤相关抗原和新抗原释放;增强肝癌相关抗原特异性T细胞应答;激活或者增强机体抗肿瘤的免疫应答反应[188, 189, 190]。消融治疗联合免疫治疗可产生协同抗肿瘤作用[188,191, 192]。目前多项相关临床研究正在开展之中。

  (1)消融治疗适用于CNLC Ⅰa期及部分Ⅰb期肝癌(即单个肿瘤、最大径≤5 cm;或2~3个肿瘤、最大径≤3 cm),可以获得根治性的治疗效果。对于不能手术切除的最大径3~7 cm的单发肿瘤或多发肿瘤,可联合TACE治疗。

  (2)对于最大径≤3 cm的肝癌患者,消融治疗的无瘤生存率和总体生存率类似或稍低于手术切除,但并发症发生率、住院时间低于手术切除。对于单个最大径≤2 cm的肝癌,消融治疗的疗效类似于手术切除,特别是中央型肝癌。

  (3)射频消融与MWA在局部疗效、并发症发生率以及远期生存方面,两者无显著差异,可以根据肿瘤的大小、位置来选择。

  (4)PEI对最大径≤2 cm的肝癌远期疗效与RFA类似。PEI的优点是安全,特别适用于癌灶贴近肝门、胆囊及胃肠道组织等高危部位,但需要多次、多点穿刺以实现药物在瘤内弥散。

  (5)消融治疗后定期复查动态增强CT、多参数MRI扫描、超声造影和血清学肿瘤标志物,以评价消融效果。

  1.TACE的基本原则:(1)在DSA仪器下进行;(2)必须严格掌握治疗适应证;(3)必须强调超选择插管至肿瘤的供养血管内治疗;(4)必须强调保护患者的肝功能;(5)必须强调治疗的规范化和个体化;(6)如经过3~4次TACE后,肿瘤仍继续进展,应考虑换用或联合其他治疗方法,如消融治疗、系统抗肿瘤治疗、放疗及外科手术等。

  2.TACE适应证:(1)有手术切除或消融治疗适应证,但由于高龄、肝功能储备不足、肿瘤位于高危部位等非手术原因,不能或不愿接受上述治疗方法的CNLC Ⅰa、Ⅰb和Ⅱa期肝癌患者;(2)CNLC Ⅱb、Ⅲa和部分Ⅲb期肝癌患者,肝功能Child-Pugh分级A或B级,ECOG PS评分0~2分;(3)门静脉主干未完全阻塞,或虽完全阻塞但门静脉代偿性侧支血管丰富或通过门静脉支架植入可恢复门静脉血流的肝癌患者;(4)肝动脉-门静脉分流造成门静脉高压出血的肝癌患者;(5)具有高危复发因素(包括肿瘤多发、合并肉眼或镜下癌栓、姑息性手术、术后AFP等肿瘤标志物未降至正常范围等)肝癌患者手术切除后,可以辅助行TACE,减少复发、延长生存;(6)初始不可切除肝癌手术前的TACE治疗,可以实现转化,为手术切除及消融治疗创造机会;(7)肝移植等待期桥接治疗;(8)肝癌自发破裂患者。3.TACE禁忌证:(1)肝功能严重障碍(Child-Pugh分级C级),包括黄疸、肝性脑病、难治性腹水或肝肾综合征等;(2)无法纠正的凝血功能障碍;(3)门静脉主干完全被癌栓或血栓栓塞,且侧支血管形成少;(4)严重感染或合并活动性肝炎且不能同时治疗;(5)肿瘤远处广泛转移,估计生存期3个月;(6)恶病质或多器官功能衰竭;(7)肿瘤占全肝体积的比例≥70%(如果肝功能基本正常,可考虑采用少量碘油乳剂和颗粒性栓塞剂分次栓塞);(8)外周血白细胞和血小板显著减少,白细胞计数3.0×109/L,血小板计数50×109/L(非绝对禁忌,如脾功能亢进者,需排除化疗性骨髓抑制);(9)肾功能障碍:血肌酐2 mg/dl或血肌酐清除率30 ml/min。

  4.TACE操作程序要点和分类[199, 200]:(1)规范的动脉造影:通常采用Seldinger方法,经皮穿刺股动脉(或桡动脉)途径插管,将导管置于腹腔干或肝总动脉行DSA,应采集包括动脉期、实质期及静脉期的减影图像;如发现肝脏部分区域血管稀少、缺乏或肿瘤染色不完全,必须寻找肿瘤侧支供血动脉,需做肠系膜上动脉、胃左动脉、膈下动脉、右肾动脉(右肾上腺动脉)或胸廓内动脉等造影,以发现异位起源的肝动脉或肝外动脉侧支供养血管。仔细分析造影图像,明确肿瘤部位、大小、数目及供血动脉支。(2)根据动脉插管化疗、栓塞操作的不同,通常分为:①动脉灌注化疗(transarterial infusion,TAI)或HAIC(具体应用见附录6):指经肿瘤供血动脉灌注化疗,包括留置导管行持续灌注化疗,常用化疗药物有蒽环类、铂类和氟尿嘧啶类等,需根据化疗药物的药代动力学特点设计灌注药物的浓度和时间[201]。②动脉栓塞(transarterial embolization,TAE):单纯用颗粒型栓塞剂栓塞肿瘤的供血动脉分支。③TACE:指将带有化疗药物的碘化油乳剂或载药微球、补充栓塞剂(明胶海绵颗粒、空白微球、聚乙烯醇颗粒)等,经肿瘤供血动脉支行栓塞治疗。栓塞时应尽可能栓塞肿瘤的所有供养血管,以尽量使肿瘤去血管化。根据栓塞剂的不同,可分为常规TACE(conventional-TACE,cTACE)和药物洗脱微球TACE(drug-eluting beads-TACE,DEB-TACE),又称载药微球TACE。cTACE指采用以碘化油化疗药物乳剂为主,辅以明胶海绵颗粒、空白微球或聚乙烯醇颗粒的栓塞治

英皇体育官方网站定编330人,其中卫技岗位定编270人,护理人员达到135人以上,具有副高以上职称的人员将全部来自国家二、三级以上教学单位。其中高强度超声聚焦,超声聚焦刀,海扶刀是企业的特色,企业开设科室有内科、外科及下设的各类二级分科,设置妇科、产科、儿科、眼科、耳鼻咽喉科、口腔科、皮肤科、肿瘤科、急诊科、康复医学科、检验科、病理科、影像科、中医科、健康体检中心等30多个临床科室。锡西新城企业正在成为无锡西部城区集教学、科研、预防、保健、健康教育于一体的综合性单位。

CopyRight   © 2019    All Right Reserved      英皇体育官方网站 - 超声聚焦刀品牌专科    |   技术支持:英皇体育官方网站  |  XML地图